Axes de recherche

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Du principe actif au médicament: synthèse, caractérisation structurale et physico-chimique des médicaments et de leurs cibles biologiques

 

Le CRP2 regroupe toutes les expertises nécessaires à l’ensemble des étapes de la conception d’un médicament : la découverte d’un principe actif, la compréhension de son fonctionnement au niveau moléculaire et cellulaire, et l’optimisation de son action et de sa formulation.

Le département est impliqué dans la recherche sur les composés à activités antitumorales, anti-infectieuses et antiparasitaires. Ces composés sont issus à la fois de l’exploration de la biodiversité pour la recherche de nouvelles « têtes de série » bioactives, ainsi que de l’optimisation de composés, afin qu’ils deviennent plus actifs. L’expertise du CRP2 comprend l’isolement, l’hémi-synthèse à partir de synthons naturels abondants, et la synthèse totale de substances naturelles ou d’analogues. Cette expertise recouvre aussi la synthèse peptidique, la synthèse hétérocyclique, le criblage aléatoire. Ces activités peuvent être aidées par la structure (criblage in silico), la conception rationnelle, la conception bio-guidée, et par des tests biologiques (cytotoxicité, prolifération, études des voies de transduction).

Tous les outils de la biologie structurale (diffraction des rayons X sur poudre et sur monocristaux, diffusion des rayons X en solution (SAXS), résonance magnétique nucléaire (RMN)) et de la biophysique (spectroscopies de fluorescence, dichroïsme circulaire (DC), analyse enthalpique différentielle (DSC), analyse thermogravimétrique (ATG)) sont utilisées pour élucider le fonctionnement d’un médicament : sa structure, son interaction avec ses cibles biologiques (protéines, protéines membranaires, ARN ou ADN) ainsi que sa formulation (formes élaborées issues des nanotechnologies, polymorphisme, fusion, transition, teneur en eau).

Biomarqueurs de pathologies et de réponse aux xénobiotiques

 

Les réactions physiologiques qui surviennent lors de pathologies ou en réponse à une exposition à des xénobiotiques peuvent être reliées à des altérations qualitatives ou quantitatives des biomolécules. Ces biomarqueurs peuvent aussi bien être la cause des pathologies, comme dans le cas des maladies génétiques, qu’en être la conséquence comme dans celui des maladies toxiques. L’identification de ces marqueurs par les chercheurs du CRP2 tout au long de la cascade « omique » (du génome au métabolome) est un axe fort tant pour décrypter les mécanismes pathologiques, que pour en faciliter le diagnostic et le pronostic, et améliorer la prise en charge et le traitement des patients. Enfin, le couplage chimique d’agents d’imagerie moléculaires ou nanoparticulaires à des ligands de ciblage permet de suivre ou de révéler en temps réel la distribution des biomarqueurs par imagerie optique ou IRM.

La toxicologie environnementale s’intéresse désormais davantage aux marqueurs d’effets des toxiques sur l’organisme qu’aux toxiques eux-mêmes. Les projets développés dans ce domaine sont ainsi focalisés sur les perturbations structurales et fonctionnelles des membranes et les biomarqueurs lipidiques associés, les marqueurs épigénétiques et les voies de métabolisation des xénobiotiques.

Un des projets vise la caractérisation des mécanismes fondamentaux mis en jeu à la barrière hémato encéphalique dans le passage des psychotropes, ainsi que l’identification de marqueurs prédictifs de la réponse thérapeutique ou toxique des patients traités pour un trouble de l’humeur ou une conduite addictive afin d’en améliorer la prise en charge thérapeutique.

D’autres projets s’appuient sur de larges cohortes de patients atteints de maladies génétiques du développement pour identifier, notamment par des approches de génomique, les gènes impliqués dans l’apparition et la variabilité de l’expression clinique de la maladie (gènes modificateurs). Ces gènes représentent non seulement des biomarqueurs de l’apparition et de l’évolution de la maladie, mais aussi, s’agissant surtout des gènes de modification, des cibles pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques.

Enfin, l’étude de biomarqueurs du métabolisme protéique représente un domaine particulier d’étude concernant la préservation du métabolisme protéique en situation physiologique ou clinique. Cette homéostasie conditionne le pronostic thérapeutique indépendamment de la pathologie causale.

Pharmacologie et pathologies vasculaires et cérébrales

 

Le CRP2 développe des biomédicaments à base de gènes, d’oligonucléotides synthétiques, de protéines, ou encore de cellules pour l’imagerie et pour les thérapies innovantes protéiques, géniques, et régénératrices.

Dans le domaine de l’imagerie, des vecteurs protéiques ciblés par modification chimique représentent des agents prometteurs pour l’imagerie des tumeurs ou pour l’imagerie fonctionnelle hépatique.

L’administration d’acides nucléiques via des méthodes chimiques (vecteurs lipidiques) et physiques (électrotransfert, sonoporation) ou via la combinaison des deux (microbulles et sonoporation par exemple) représente une compétence forte du CRP2. Grâce à la conception d’un vecteur plasmidique biosécurisé, des gènes peuvent être exprimés chez un patient ou au sein de cellules autologues transfectées ex vivo, puis réimplantées. Les domaines d’application les plus avancés portent sur la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). D’autres vecteurs non viraux sont développés en parallèle pour administrer au patient des petits oligonucléotides capables d’éteindre l’expression d’un gène délétère (interférence ARN). Les applications thérapeutiques concernent les maladies inflammatoires, le cancer, les infections virales et la prévention de la fibrose hépatique

Dans le domaine du biomédicament appliqué à l’hémostase, le CRP2 étudie la physiologie et la production des plaquettes sanguines, en collaborant avec une jeune pousse pour l’analyse des fonctions de ces plaquettes et pour l’amélioration de leur rendement de production. Le but est de produire des plaquettes humaines à usage thérapeutique.

Dans le domaine de la thérapie cellulaire, le CRP2 étudie les propriétés vasculogéniques des progéniteurs endothéliaux et des cellules souches mésenchymateuses. L’objectif est de comprendre le mécanisme d’action de ces cellules à potentiel vasculaire afin d’en moduler les propriétés en ciblant le rôle des acteurs de l’hémostase et de l’inflammation. Ceci permet d’envisager le développement d’une approche de thérapie cellulaire à visée réparatrice pour les pathologies artérielles périphériques vasculaires, et pour les pathologies pulmonaires associées à une dysfonction vasculaire, dont la fibrose pulmonaire.

Biomédicaments 

 

Le CRP2 développe des biomédicaments à base de gènes, d’oligonucléotides synthétiques, de protéines, ou encore de cellules pour l’imagerie et pour les thérapies innovantes protéiques, géniques, et régénératrices.

Dans le domaine de l’imagerie, des vecteurs protéiques ciblés par modification chimique représentent des agents prometteurs pour l’imagerie des tumeurs ou pour l’imagerie fonctionnelle hépatique.

L’administration d’acides nucléiques via des méthodes chimiques (vecteurs lipidiques) et physiques (électrotransfert, sonoporation) ou via la combinaison des deux (microbulles et sonoporation par exemple) représente une compétence forte du CRP2. Grâce à la conception d’un vecteur plasmidique biosécurisé, des gènes peuvent être exprimés chez un patient ou au sein de cellules autologues transfectées ex vivo, puis réimplantées. Les domaines d’application les plus avancés portent sur la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). D’autres vecteurs non viraux sont développés en parallèle pour administrer au patient des petits oligonucléotides capables d’éteindre l’expression d’un gène délétère (interférence ARN). Les applications thérapeutiques concernent les maladies inflammatoires, le cancer, les infections virales et la prévention de la fibrose hépatique

Dans le domaine du biomédicament appliqué à l’hémostase, le CRP2 étudie la physiologie et la production des plaquettes sanguines, en collaborant avec une jeune pousse pour l’analyse des fonctions de ces plaquettes et pour l’amélioration de leur rendement de production. Le but est de produire des plaquettes humaines à usage thérapeutique.

Dans le domaine de la thérapie cellulaire, le CRP2 étudie les propriétés vasculogéniques des progéniteurs endothéliaux et des cellules souches mésenchymateuses. L’objectif est de comprendre le mécanisme d’action de ces cellules à potentiel vasculaire afin d’en moduler les propriétés en ciblant le rôle des acteurs de l’hémostase et de l’inflammation. Ceci permet d’envisager le développement d’une approche de thérapie cellulaire à visée réparatrice pour les pathologies artérielles périphériques vasculaires, et pour les pathologies pulmonaires associées à une dysfonction vasculaire, dont la fibrose pulmonaire.

Biologie et santé de la mère et de l’enfant 

 

Environ 15% des naissances sont en France issues de grossesses à risque et sont responsables de complications chez la mère et/ou l’enfant. Cet axe repose sur des approches de microbiologie, d’immunologie, de biologie moléculaire, de biologie cellulaire, de physiopathologie, de pharmacotoxicologie, d’épidémiologie et de santé publique. Il utilise des modèles d’études in vitro et in vivo chez l’animal ainsi que des études en populations : études cliniques, cohortes.

Ses thèmes de recherche vont du fondamental (physiologie placentaire, mémoire immunitaire, interactions hôte-micro-organismes, développement vaccinal) à l’épidémiologie et la santé publique.

Un des premiers projets collaboratifs repose sur les répercussions des pathologies associées à la grossesse (pré-éclampsie en France, paludisme dans les pays en développement) sur l’évolution de cette grossesse (prématurité, RCIU) et sur l’enfant qui en résultera (morbidité et mortalité périnatale et infantile).

D’autres thèmes portent sur :
– la réduction de la mortalité périnatale par une meilleure prise en charge des femmes au cours de leur grossesse par la compréhension des facteurs de risque (polluants environnementaux, médicaments, agents infectieux…) influant sur le développement normal du placenta, du fœtus, du nouveau-né et du jeune enfant et par l’amélioration de la prévention du paludisme (essais cliniques thérapeutiques et vaccinaux)
– l’établissement du microbiote intestinal chez le nouveau-né et ses conséquences en termes de santé

Des marqueurs biologiques sont recherchés : facteurs de virulence d’agents infectieux parasitaire et bactériens, facteurs impliqués dans le contrôle génétique de la réponse aux infections tropicale et autres. Des marqueurs biologiques sont également recherchés dans le cadre de dysbioses du microbiote intestinal ou de dysfonction placentaire. Ces études s’inscrivent dans un objectif interventionnel par la mise au point de stratégies diagnostiques, préventives ou thérapeutiques.

Sécurité sanitaire et santé publique 

 

Cet axe s’appuie sur les disciplines contributives à l’évaluation des risques sanitaires : toxicologie, microbiologie, expologie (science de l’évaluation des expositions), épidémiologie et bio-statistique/mathématique/informatique. Il couvre les approches méthodologiques de développement, d’évaluation et de suivi du rapport bénéfice/risque des produits de santé, ainsi que les aspects technico-réglementaires, médico-pharmaco-économiques et de droit de la santé.

L’axe comporte des thèmes de recherche allant du fondamental (modélisation) à la recherche translationnelle (données de sécurité chez l’homme, analyse de biomarqueurs) dans le champ des produits de santé et de l’environnement, ainsi que dans le contexte des pays du sud.

Il correspond au développement d’outils d’évaluation des expositions aux xénobiotiques et de leur impact cellulaire et moléculaire (toxicologie in vivo et in vitro). L’activité s’attache aussi au suivi épidémiologique de cohortes, notamment de nouveau-nés (épidémiologie environnementale) et à la modélisation dans le domaine de la santé publique. Cette modélisation concerne en particulier l’expologie, l’établissement des relations doses-réponses et les stratégies de santé (bon usage des produits de santé, prise en charge, suivi médico-économique, etc.). Ces travaux peuvent conduire à l’élaboration de plan de gestion et de minimisation des risques en santé publique, par exemple dans le domaine du circuit du médicament ou de l’environnement.

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